E' probabile che fin dal 1520 esistesse un Orto con collezioni di piante officinali presso l'abitazione in Pavia di Leonardo Leggi, ma la sua ubicazione è incerta. E' grazie all'operosità di Lettore Fulgenzio Vitman che finalmente nel 1773 prende corpo l'attuale Orto Botanico di via S. Epifanio, istituito con decreto del Plenipotenziario di Casa d'Austria a Milano, Conte Carlo Firmian.
In pochi anni l'Orto viene sistemato e gli edifici dell'ex convento lateranense di S. Epifanio destinati all'Istituto di Botanica. Nel 1776, essendo Direttore Valentino Brusati, vengono edificate anche le serre su progetto dell'Arch. Piermarini, dapprima in legno, poi in muratura. Ma il merito di una sistemazione completa va soprattutto ad Antonio Scopoli, che diresse l'Orto botanico dal 1777 al 1778 e che dell'Istituto ed Orto Botanico dell'Università di Pavia fu lo studioso più noto.
L'Orto Botanico subì nel corso degli anni numerose trasformazioni fino ad ampliarsi nel 1887, occupando gli attuali 3 ettari circa (comprese le superfici coperte dagli edifici e dalle serre).Nel secondo dopoguerra venne radicalmente trasformata la facciata dell'Istituto, che fu liberata di una lunga serra che vi erano addossata e venne arricchita con l'ampio scalone frontale abbracciante la fontana circolare, così da restituire unità architettonica alla facciata stessa.
L'Orto Botanico fu attivo in ogni tempo nell'opera di introduzione, acclimatazione e coltura di piante esotiche: di ciò fa fede il fatto che, all'incirca nel periodo di direzione di Domenico Nocca (inizio secolo XIX), si coltivavano circa 20.000 specie di piante.
Attualmente la direzione e la gestione dell'Orto sono unificate a quelle dell'Istituto; oltre al Curatore, il personale dell'Orto è costituito da 7 persone.
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